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Pharming 宣佈首名病童參與 Leniolisib 兒科臨床測試
此多國第 III 期研究旨在評估 4 至 11 歲 APDS（一種罕見的原發性免疫缺陷病）兒童患者服用 Leniolisib 藥片的效果
荷蘭萊登 2023年2月23日 /美通社/ -- Pharming Group N.V. (「Pharming」或「本公司」) (EURONEXT Amsterdam：PHARM) / (Nasdaq：PHAR) 宣佈，其研究藥物 leniolisib 第 III 期臨床測試 (NCT05438407) 已招募首位患者。Leniolisib 是一種口服選擇性磷酸肌醇 3-激酶 δ (PI3Kδ) 抑制劑，該測試會評估活化磷酸肌醇 3-激酶 δ 綜合征 (APDS) 兒童患者服用 leniolisib 的效果。針對這種由基因變異引起、既複雜並會隨時間惡化的疾病，目前尚未有獲批准的治療方法。
在美國、歐洲和日本的研究中心，這項單組式、開放的多國臨床測試將會評估約 15 名已確診患有 APDS 的 4 至 11 歲兒童服用 leniolisib 的安全性、耐受性和有效性。該研究的主要療效終點是在 12 周時，患者的指標淋巴結體積減小，以及整體 B 細胞中初始 B 細胞比例增加。次要終點則包括使用經驗證的患者問卷，收集身體、社交、情緒和學校學習能力的相關資料，以評估 leniolisib 改變健康相關生活質素的能力。
Pharming 計劃在 2023 年第三季啟動一項類似的臨床測試，該測試將包括 1 至 6 歲患有 APDS 的兒童，以評估 leniolisib 的新兒科配方。 兩項兒科測試中任何一項的合資格患者在初步的 12 周治療期後，將透過開放標籤擴展測試繼續接受一年的 leniolisib 治療。
加州大學洛杉磯分校 E. Richard Stiehm 特聘教授、兒科系終身教授兼免疫學、過敏和風濕病科主任 Manish Butte（醫學博士，博士）表示：
「在治療 APDS 方面，目前的標準護理方法是使用一系列的支援療法。雖然這些療法可以治療 APDS 部分症狀，但它們並不針對該疾病的根本原因。Pharming 針對 APDS 兒童患者使用 Leniolisib 的研究，對於評估在該疾病惡化早期將症狀降到最低的可能性非常重要。」
Pharming 在兒科 APDS 領域的 leniolisib 臨床開發計劃得到一項第 II/III 期臨床測試正面資料的支援，該試驗旨在研究為 12 歲及以上患者提供這種藥物的治療方法。正如 Pharming 在 2022 年 2 月 2 日所宣佈，以及最近在美國血液學會國際醫學期刊《血液》1中所詳述，該測試符合兩個共同主要終點：與安慰劑組別比較，服用 leniolisib 的患者實現了淋巴增生的顯著減少（透過量度作為指標的淋巴結大小），以及免疫表型校正的增加（透過量度周邊血中初始 B 細胞的百分比）。
2022 年上半年，歐洲藥品管理局 (EMA) 和英國藥品和保健產品監管局 (MHRA) 對 leniolisib 作為兒童 APDS 治療方案的兒科調查計劃 (PIP) 給予了正面評價。PIP 包括兩項兒科臨床測試的計劃。
Pharming 首席醫學總監 Anurag Relan（醫學博士、博士）表示：
「很高興我們已啟動第 III 期兒科臨床計劃的第一項測試，對 leniolisib 用於 APDS 兒童患者進行評估，我期待著展開第二項兒科測試。基於我們在 12 歲及以上患者中成功進行 APDS 的第 II/III 期研究取得令人鼓舞的結果，我們致力於將 leniolisib 帶給年紀更輕的患者，目標是在他們出現可能會隨著時間惡化的免疫相關症狀之前進行干預。在繼續專注於所有年齡 APDS 患者的同時，我們致力於與監管機構合作，藉此準備監管報備檔以獲得批准，為患有這種疾病的 12 歲以下兒童患者的治療提供支援。」
根據第 II/III 期測試結果和長期開放標籤擴展研究的資料，美國食品和藥物管理局 (FDA) 正優先審查 Pharming 的新藥申請，審視作為青少年和成人 APDS 患者治療方法的 leniolisib，並已將處方藥使用者費用法案 (PDUFA) 的目標審評日期定於 2023 年 3 月 29 日。此外，歐洲藥品管理局 (EMA) 人類用藥產品委員會 (CHMP) 正在評估 Pharming 關於在同一患者群中使用 leniolisib 的上市許可申請 (MAA)。Pharming 預計，CHMP 將於今年下半年發表對 leniolisib 上巿許可申請的意見。
關於活化磷酸肌醇 3-激酶 δ 綜合征 (APDS)
APDS 是一種罕見的原發性免疫缺陷，每百萬人中約有 1 至 2 人受影響。APDS 是由調節白血球細胞成熟的兩種基因 PIK3CD 或 PIK3R1 中的任何一種突變引起。這些基因的突變導致 PI3Kδ（磷酸肌醇 3-激酶 δ）路徑過度活躍2,3。PI3Kδ 路徑中的平衡訊號傳導對生理免疫功能至關重要。當該路徑過度活躍時，免疫細胞無法成熟和正常運作，導致免疫缺陷和失調。2,4 APDS 的特徵是嚴重的、復發性鼻竇炎、淋巴組織增生、自體免疫和腸病。5,6 由於這些症狀可能與其他原發性免疫缺陷等多種疾病有關，因此 APDS 患者經常被誤診，中位診斷延誤期為 7 年。7 由於 APDS 是一種惡化性疾病，這種延誤可能會隨著時間導致損傷累積，包括永久性肺損傷和淋巴瘤。5-8 取得明確診斷的唯一方法是透過基因檢測。
關於 leniolisib
Leniolisib 是磷酸肌醇 3-激酶 IA 類的 110 kDa 催化亞基的 δ 異構體小分子抑制劑。PI3Kδ 主要在造血細胞中表達，透過將磷脂醯肌醇-4-5三磷酸 (PIP2) 轉化為磷脂醯肌醇-3-4-5-三磷酸 (PIP3)，對正常的免疫系統功能至關重要。Leniolisib 抑制 PIP3 的產生，而 PIP3 作為一種重要的細胞信使，激活 AKT（透過 PDK1）並調節多種細胞功能，如增生、分化、細胞因子產生、細胞存活、血管生成和代謝。與普遍顯示的 PI3Kα 和 PI3Kβ 不同，PI3Kẟ 和 PI3Kγ 主要在造血的細胞中表達。PI3Kẟ 在調節適應性免疫系統（B 細胞和較小程度上的 T 細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）的眾多細胞功能中的核心作用強烈表明，PI3Kẟ 是 APDS 等免疫疾病的合理且具潛在效用的治療標靶。至今為止，leniolisib 在健康測試者的第 1 期人體測試以及在 APDS 患者的第 II/III 期註冊授權研究中均具有良好的耐受性。
關於 Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam：PHARM / Nasdaq：PHAR) 是一家全球性生物製藥公司，致力改變患有罕見、衰竭性及危及生命的疾病的患者生活。Pharming 正在商業化和開發創新的蛋白質替代療法及精準藥物組合，包括處於早期至後期開發階段的小分子藥物、生物製劑和基因療法。Pharming 總部設於荷蘭萊登，僱員遍佈世界各地，為北美洲、歐洲、中東、非洲及亞太區逾 30 個巿場的患者提供服務。
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8.Condliffe AM, Chandra A。Front Immunol。2018；9:338。
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