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V. Koneti Rao 醫學博士分享罕見原發性免疫缺陷病 PI3Kδ 過度活化綜合症患者接受 Leniolisib 治療的長期安全性和血液學反應的新證據
中期分析表明 Leniolisib 具有良好的耐受性，並表明第 II/III 期隨機對照試驗中的持久療效結果
荷蘭萊登2022年12月16日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（「Pharming」或「公司」）(EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) 公佈來自其開放標籤擴展研究的中期分析數據，包括新證據。該研究評估研究藥物 Leniolisib，一種口服選擇性磷酸肌醇 3-激酶 δ (PI3Kδ) 抑制劑，用於治療罕見原發性免疫缺陷 PI3Kδ 過度活化綜合症 (APDS) 的成人和青少年患者。首席研究員 V. Koneti Rao 醫學博士是美國馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院初級免疫缺陷診所的專職醫生，他在美國血液學會 (ASH) 2022 年年會上的口頭報告中分享了積極的發現。
荷蘭鹿特丹 Erasmus MC 首席研究員兼臨床免疫學顧問 Virgil Dalm 博士評論道：
「我對 Pharming 的研究結果感到興奮。該研究結果進一步支援 Leniolisib 作為一種耐受性良好的研究性治療，有利於 PI3Kδ 過度活化綜合症患者。結果證明 Leniolisib 的長期耐受性，研究治療的中位持續時間剛剛超過 2 年（102 週），5 名受試者接受了 5 年或更長時間的治療。患有 PI3Kδ 過度活化綜合症的人士經常出現反覆感染，需要終生免疫球蛋白替代療法 (IRT) 來減輕這種負擔。值得注意的是，Leniolisib 治療顯示年度感染率顯著降低，而 37% 接受免疫球蛋白替代療法的研究患者能夠減少或完全停止他們的免疫球蛋白替代療法。對於任何關於先天性免疫缺陷的研究來說，這是一個了不起的結果，並且透過對 Leniolisib 的持續研究，我期待著為 PI3Kδ 過度活化綜合症患者的改進治療方案貢獻知識。」
正在進行的擴展研究包括 37 名 12 歲或以上的 PI3Kδ 過度活化綜合症患者，在中期分析的數據截止時，他們每天兩次接受 70 毫克的選擇性磷酸肌醇 3-激酶 δ (PI3Kδ) 抑制劑 Leniolisib，長達六年零三個月，研究治療的中位持續時間為 102 週。該研究的主要目的是評估長期 Leniolisib 治療對先前參加第 II/III 期 Leniolisib 研究的 PI3Kδ 過度活化綜合症青少年和成人患者的安全性和耐受性。擴展研究的次要終點旨在評估長期 Leniolisib 治療對這些患者的療效和藥代動力學。
中期分析發現，Leniolisib 在研究的這點上具有良好的耐受性。它還表明在隨機對照試驗中看到的持久療效結果，與安慰劑相比，在減少淋巴結大小和增加初始 B 細胞的共同主要終點方面顯示出顯著改善。中期結果表明，對 PI3Kδ 過度活化綜合症患者常見的免疫失調和缺陷具有良好的長期影響，其臨床表現包括感染、淋巴細胞增殖、自身免疫、腸病、支氣管擴張、淋巴瘤風險增加和早期死亡率。
中期分析中報告的大多數不良事件 (AE) 為 1 級和 2 級，包括上呼吸道感染、頭痛和發燒。1 級不良事件為最不嚴重，5 級為最嚴重。整體而言，13.5% 的不良事件與研究藥物相關，影響了五名患者，包括體重增加、關節痛、高血糖和中性粒細胞計數減少。在分析中評估的所有不良事件中，16.2% 被歸類為嚴重，但沒有一個被確定為與研究治療相關。研究參與者中有一例死亡，並確定為與研究治療無關。
在研究參與者中，一些患者出現 PI3Kδ 過度活化綜合症標記減少，個人之間的反應水平不同。反應包括：
- 減少淋巴結腫大、脾腫大和 IgM 水平；
- 改善或解決貧血、血小板減少症和淋巴細胞減少症；及
- 解決所有受影響患者的中性粒細胞減少症。
重要的是，37% 接受免疫球蛋白替代療法 (IRT) 的參與者在服用 Leniolisib 期間能夠減少使用免疫球蛋白替代療法。六名患者不需再依賴免疫球蛋白替代療法，其中四名患者在數據截止時已經不依賴免疫球蛋白替代療法達 1 至 2.5 年。截至中期分析的數據截止日期，在試驗前有淋巴瘤病史的三名患者中，沒有人在參與研究時出現復發或新發淋巴瘤。
Pharming 醫務總監 Anurag Relan, MD, MPH 評論道：
「Pharming 很高興分享關於 Leniolisib 長期安全性和有效性的積極中期發現。在美國血液學會 2022 年年會上公佈的結果是建基於今年初公佈並於 2022 年 11 月在《Blood》1發表的第 II/III 期研究結果。該結果強調 Leniolisib 在控制 PI3Kδ 過度活化綜合症免疫相關症狀惡化方面的潛力。我們很自豪能夠透過開發可能成為第一種針對 PI3Kδ 過度活化綜合症病因的批准藥物來幫助應對未滿足的需求。」
中期分析結果與 2022 年 2 月 2 日首次報告的第 II/III 期臨床試驗數據一致。該試驗研究 Leniolisib 作為 PI3Kδ 過度活化綜合症成人和青少年患者的治療方法。與安慰劑相比，第 II/III 期臨床試驗中患者的淋巴結大小顯著減少，外周血中初始 B 細胞的百分比增加。
根據第 II/III 期臨床試驗結果和長期、開放標籤擴展數據，美國食品及藥物管理局 (FDA) 正在對 Pharming 用於治療 PI3Kδ 過度活化綜合症青少年和成人患者的 Leniolisib 新藥申請進行優先審查，且指定 2023 年 3 月 29 日為《處方藥使用者收費法案》(PDUFA) 目標日期。此外，歐洲藥品管理局 (EMA) 人用醫藥產品委員會 (CHMP) 的加速評估已驗證 Pharming 在同一患者群體中針對 Leniolisib 的上市授權申請 (MAA) 的評估。預計在 2023 年上半年在歐盟獲得 Leniolisib 上市授權。
關於 PI3Kδ 過度活化綜合症 (APDS)
PI3Kδ 過度活化綜合症是一種罕見的原發性免疫缺陷，每百萬人中約有 1 至 2 人受影響。PI3Kδ 過度活化綜合症是由調節白細胞成熟的兩種基因 PIK3CD 或 PIK3R1 中的任何一種突變引起。這些基因的突變導致 PI3Kδ（磷酸肌醇 3-激酶 δ）通路過度活躍。2,3PI3Kδ 通路中的平衡訊號傳導對生理免疫功能至關重要。當該通路過度活躍時，免疫細胞無法成熟和正常運作，導致免疫缺陷和失調。2,4 PI3Kδ 過度活化綜合症的特徵是嚴重、復發性鼻竇肺感染、淋巴組織增生、自身免疫和腸病。5,6 由於這些症狀可能與其他原發性免疫缺陷等多種疾病有關，因此 PI3Kδ 過度活化綜合症患者經常被誤診，中位診斷延遲為 7 年。7 由於 PI3Kδ 過度活化綜合症是一種惡化性疾病，這種延遲可能會隨著時間導致損傷累積，包括永久性肺損傷和淋巴瘤。5-8 明確診斷這種情況的唯一方法是通過基因檢測。
關於 leniolisib
Leniolisib 是磷酸肌醇3-激酶 IA 類的 110 kDa 催化亞基的 δ 異構體小分子抑制劑。PI3Kẟ 主要在造血細胞中表達，透過將磷脂醯肌醇 4,5 三磷酸 (PIP2) 轉化為磷脂醯肌醇 3,4,5 三磷酸 (PIP3)，對正常的免疫系統功能至關重要。Leniolisib 抑制 PIP3 的產生，而 PIP3 作為一種重要的細胞信使，激活 AKT（透過 PDK1）並調節多種細胞功能，如增殖、分化、細胞因子產生、細胞存活、血管生成和代謝。與普遍表達的 PI3Kα 和 PI3Kβ 不同，PI3Kẟ 和 PI3Kγ 主要在造血來源的細胞中表達。PI3Kẟ 在調節適應性免疫系統（B 細胞和較小程度上的 T 細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）的眾多細胞功能中的核心作用強烈表明，PI3Kẟ 是 PI3Kδ 過度活化綜合症等免疫疾病的有效且潛在有效的治療標靶。迄今為止，Leniolisib 在健康受試者的第 1 期人體試驗和在 PI3Kδ 過度活化綜合症患者的第 II/III 期註冊授權研究中均具有良好的耐受性。
關於 Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) 是一家全球性生物製藥公司，致力改變患有罕見、使人衰弱和危及生命疾病的患者生活。Pharming 正在商業出售和開發創新的蛋白質替代療法和精準藥物組合，包括處於早期至後期開發階段的小分子、生物製劑和基因療法。Pharming 總部位於荷蘭萊登，遍佈全球的員工，為北美、歐洲、中東、非洲和亞太區 30 多個市場的患者提供服務。
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參考資料
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8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.
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