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全球合作突顯報告的 ViroTreat 模型在宿主細胞定向抗病毒藥物發現中的普遍性、主調節蛋白的作用，以及在其他病毒病原體和大流行反應
紐約2022年7月22日 /美通社/ -- 總部位於紐約的生物技術及癌症藥物發現公司 DarwinHealth, Inc. 於 2022 年 7 月 19 日在網上刊物《通訊生物學》(Communications Biology)（自然出版集團 (Nature Portfolio) 旗下經同行評審期刊）發表一篇基礎論文：「A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection」（病毒感染誘導的異常、複製許可轉錄程序的網絡識別和藥理學標靶模型），重點關注抗病毒藥物發現的新方法。(https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)
冠狀病毒病疫情在許多國家／地區仍然是一個重大問題，由於對高傳染性 Omicron 變種（如 BA.5、BA.2.75 等）引起的反覆激增擔憂日益加劇，使這種情況變得更加複雜。而能準確、迅速預測、驗證和利用可抑制病毒複製的現有和研究藥物潛在治療效果的抗病毒藥物發現模型的開發和部署需求仍未滿足。尤其是鑑定使受感染宿主細胞對病毒感染更具抵抗力的抗病毒藥物（即所謂的「宿主導向療法」(HDT)），從而有可能成為有效的單一療法或聯合療法，以在最大程度上提高美國食品藥物管理局 (FDA) 批准藥物透過替代機制直接標靶病毒的臨床有效性。
在此背景下，DarwinHealth 科學家和他們的國際同事介紹並透過實驗驗證 ViroTreat，一種新穎的監管網絡綜合實驗模型，可用於在細胞系統範圍內快速識別針對宿主細胞對病毒劫持反應的抗病毒藥物。具體來說，該模型將運算和實驗分析整合至：(a) 在轉錄水平（病毒檢查點）識別由感染病毒引起的調節網絡異常；以及 (b) 透過對抗病毒感染所需的宿主細胞調節機制劫持來預測能夠抑制病毒複製和感染性的藥物。
在他們的報告中，科學家指出，整體而言，在使用他們方法預測有效的 18 種藥物中，有 15 種 (83%) 可顯著減少 SARS-CoV-2 的複製，而不會影響細胞活力。 相比之下，被選為潛在陰性對照的 12 種藥物均未顯示出顯著的抗病毒作用。他們根據藥物在適當匹配的細胞系中的擾動來確定實驗闡明、特定於環境作用機制，從而對藥物進行優先評估。這種以宿主為導向的藥物治療模型是完全可推廣，可用於識別由幾乎任何病原體誘導的宿主細胞主調節因子特徵的藥物標靶。
此次發表是多機構努力尋找一種有效、以精確為重點的方法來尋求治療 SARS-CoV-2 及其他廣泛病毒的結果，並代表來自哥倫比亞大學系統生物學系和佛羅里達大學（美國）、海德堡大學傳染病、分子病毒學系（德國）、伯爾尼大學精準醫學中心的科學家（瑞士）和 DarwinHealth, Inc.（美國）的國際合作，他們構思並領導了這個全球項目。
病毒學家、主要作者暨佛羅里達大學醫學院分子遺傳學與微生物學系副教授 Steeve Boulant 博士解釋：「在具有挑戰性的背景下，傳統的藥物篩選方法及／或設計特定的抗病毒藥物來應對全球流行病，因分別缺乏精確度或開發週期過長而受到阻礙，我們開發的 ViroTreat 模型可被視為一種嵌合體，我們專門用小分子標靶宿主，使細胞不易受到病毒感染和複製 。重要的是，類器官培養模型的最新進展是功能性『培養皿中的微型器官』，使得在 SARS-CoV-2 感染的情況下獲得生理上可操作的數據成為可能，從而使我們能夠部署 ViroTreat 以快速、可預測識別降低傳染性的藥物。這些進展使得在短短幾個月內在相關類器官模型中研究新的和現有的病毒病原體（包括流行性感冒）成為可能，從而擴展了我們的工具包，其中包含對新興病原體非常寶貴的關鍵新技術，以及現有的病毒性疾病，代表更好和更安全治療的未滿足需求。」
應用單細胞分析提高抗病毒藥物發現的精度是模型實驗設計的一個關鍵方面。主要作者暨 DarwinHealth 單細胞系統藥理學高級主任 Pasquale Laise 博士解釋：「由於在組織水平上進行的分子分析很容易產生由感染和未感染細胞產生的失真／混合訊號，因此應用單細胞技術對於這項工作至關重要 。在這個模型中，單細胞技術使我們能夠清楚區分感染細胞和未感染細胞，從而獨特放大了 SARS-CoV-2 對感染宿主細胞的轉錄作用。這使我們的團隊能夠識別 - 事實上，使用我們專有的 VIPER 演算法評估的蛋白質活性水平来量化 - 病毒在宿主中誘導的特定病毒檢查點特徵，並且透過擴展，可靠預測會在感染的病毒劫持階段抑制複製的藥物。」
這項全球工作的結果確定了一種針對感染性病毒漏洞的新方法，該方法不同於旨在發現抗病毒藥物的傳統策略。DarwinHealth 科學總監 (CSO) Mariano Alvarez 解釋：「這項工作表明，對宿主細胞的複製許可、病毒劫持不僅限於利用核糖核苷酸和蛋白質合成所需的機制，或干擾先天性抗病毒免疫反應，而是更深入研究調節宿主細胞轉錄特性的機制；特別是那些誘導宿主細胞表型狀態與病毒複製相容的機制 。重要的是，我們展示了可以精確剖析調節被劫持細胞轉錄身份的機制。此外，我們預測會阻止這種轉變的藥物干預有效將細胞鎖定在病毒感染難治狀態。這種方法可能構成有效識別宿主導向抗病毒藥物的新範例。」
該小組的成功得益於哥倫比亞大學卡利法諾實驗室開發的專於癌症藥物發現的技術和模型。DarwinHealth 聯合創始人、哥倫比亞大學系統生物學系教授／系主任 Andrea Califano 博士強調：「最值得注意的是，為研究癌細胞和開發計劃而發展的方法在為高毒性傳染病優先使用藥物方面非常有效。(https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it) 該方法的普遍性表明，這可能導致快速優先考慮針對其他病毒感染和未來大流行的治療。」
DarwinHealth 行政總裁兼聯合創始人 Gideon Bosker 表示：「到目前為止，針對病毒感染的宿主細胞定向療法 (HDT) 仍然難以捉摸。 據我們所知，這是第一次使用病毒感染的綜合實驗和運算生物學模型來剖析並成功標靶和重新編程感染病原體對宿主細胞施加的調節邏輯，以促進病毒劫持 。因此，我們基於 VIPER 技術的專有研發管道處於理想的位置，可被生物製藥合作夥伴利用來篩選、發現和驗證新的和現有的藥物製劑，這些藥物由於在宿主細胞轉錄水平上具有『病毒避孕』機制，可能對廣泛的病毒感染具有治療效果。此外，基於 HDT 的方法，例如我們報告的方法，透過直接針對多個經過驗證的宿主相互作用，可以減輕病毒突變介導改變的脆弱性，這些改變會在感染期間增強免疫逃脫。」
《通訊生物學》中報導的 DarwinHealth 模型可作為一種快速方法來識別和篩選在廣泛機制和病毒病原體（包括冠狀病毒和流感）中具有低毒性的既定藥物療法，以確定宿主細胞定向療法。這些療法可能被證明是有效的直接、獨立干預或作為直接抗病毒治療的補充方法，包括蛋白酶抑制劑和其他藥物。
Bosker 博士補充：「我們相信我們報告的模型，其方法、結果和應用代表了一種令人興奮的實驗方法，用於剖析適合藥物標靶的病毒宿主細胞相互作用。我們預計，在病毒感染和新發流行病的背景下，研究宿主-微生物相互作用和藥物發現的關鍵主題的科學家會產生廣泛的興趣，因此加快發現步伐並降低與傳統藥物開發過程相關的成本至關重要。」
關於 DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine 是一家專注於「癌症前沿」生物技術的公司，由行政總裁 Gideon Bosker 醫學博士、Andrea Califano 教授（哥倫比亞大學系統生物學系化學系統生物學 Clyde 及 Helen Wu 教授兼主席）共同創立。公司的技術是由 Califano 實驗室在過去 15 年中開發，並獲得了哥倫比亞大學的獨家許可。
DarwinHealth 利用專有的系統生物學演算法將幾乎每位癌症患者與最有可能產生成功治療結果的藥物和藥物組合匹配。Bosker 醫生解釋：「相反，這些相同的演算法也可以優先考慮針對潛在人體惡性腫瘤以及新型癌症標靶的未知潛力的研究藥物和化合物組合， 這對於尋求優化化合物管道並發現具有機械作用的新型癌症標靶和化合物-腫瘤比對的製藥公司而言，它們是無價的。」
DarwinHealth 的使命宣言是部署植根於系統生物學的新技術，以改善癌症治療的臨床結果。它的核心技術 VIPER 演算法可以識別主調節蛋白的緊密結合模組，這些蛋白代表了癌症中一類新的可作用的治療標靶。該方法在兩個互補的方面得到應用：首先，DarwinHealth 的技術支援在更基本、更深入的癌細胞調節邏輯狀態下系統性識別和驗證可藥物化標靶，因此，我們和科學合作夥伴可以基於基本和更普遍的腫瘤依賴性和機制來利用下一代的可操作性。其次，從藥物開發和發現的角度來看，相同的技術能夠基於主調節劑和這些標靶的上游調節劑來識別潛在可藥物治療的新型標靶。這就是 DarwinHealth 直腸癌方法的重點，它著重於闡明和以腫瘤檢查點作為標靶，提供了最重要的解決方案和重新定位路線圖，以推進以精準為重點的癌症藥物發現和治療。
DarwinHealth 所採用的專有、基於精確醫學的方法得到其科學領導者撰寫的大量科學文獻支援，其中包括共同開發公司關鍵計算基礎設施的 DarwinHealth 科學總監 Mariano Alvarez 博士。這些專有策略透過整合電腦、體外和體內的數據，利用逆向工程和分析癌細胞的全基因組調節和訊號邏輯的能力。 這提供了一個完全整合的藥物表徵和發現平台，旨在闡明、加速和驗證藥物資產的精確發展軌跡，因此可以充分發揮其臨床和商業潛力。如欲了解更多資訊，請瀏覽：www.DarwinHealth.com。
